要点速览
Corey J. Langer, MD, FACP 美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院
1 抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）中实现了靶向化疗，但也带来了独特的毒性挑战，包括间质性肺病（ILD）、眼毒性和外周神经病变。
2 ADC相关毒性源于复杂机制，包括靶点相关的异位毒性和旁观者效应，因而需要精细的管理。
在第26届国际肺癌大会（International Lung Cancer Congress）上，Corey J. Langer教授探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）中抗体-药物偶联物（ADC）毒性的识别与管理，强调了早期识别和干预的必要性。¹内容包括毒性机制概述、目前获批的ADC药物、主要疗效数据及安全性特征，并介绍了间质性肺病（ILD）、眼毒性和周围神经病等常见毒性的管理策略。
展开剩余91%“ADC毒性来源多样，涉及靶点、不稳定的连接子、毒性载荷及旁观者效应。这些毒性普遍存在，常常限制治疗，程度可等同甚至超过传统化疗，”Langer教授在演讲中指出，“此外，这些毒性往往较为特殊，超出我们常规处理的舒适区。也许未来新技术能减少这些毒性，但归根结底，这仍是‘化疗2.0’。”
ADC毒性机制及在肺癌中的主要获批药物
Langer教授首先指出，ADC主要作为细胞毒性化疗药物的靶向递送系统，优势在于提高肿瘤特异性、减少全身毒性。然而，其治疗效益常被毒性反应所限制。ADC除传统化疗毒性外，还伴随如肝毒性、角膜炎和肺炎等独特的不良反应（AEs）。ADC所携带的细胞毒性载荷常为因毒性强而不单独使用的药物，其毒性既可能源自抗体本身，也可能由“旁观者效应”所致。
Langer教授强调，ADC相关毒性机制复杂，因其所有组成部分都可能影响毒性水平。尽管ADC旨在选择性结合肿瘤抗原，但也可能结合正常组织中的相同抗原，导致“靶向性异位毒性”。在结合抗原后，ADC会被内化并降解，这一过程同样发生在正常细胞中。据估计，ADC实际进入肿瘤细胞的剂量不足0.1%，大部分在非靶组织中被代谢，增加了全身毒性。非靶效应还与抗体、连接子和载荷的性质相关。Langer教授还指出，“抗体-药物比”（DAR）尤其重要，“这是一把双刃剑。较高DAR可能提高疗效，但也会增加ADC在正常细胞中提前释放、导致不良反应的风险。”
目前已获批用于肺癌的ADC包括：
注射用德曲妥珠单抗（T-DXd），2022年8月11日被FDA批准用于既往治疗的HER2突变NSCLC患者，2024年4月5日又获批用于高HER2表达实体瘤； datopotamab deruxtecan（Dato-DXd），2025年6月23日获批用于EGFR突变晚期NSCLC； telisotuzumab vedotin(Teliso-V)，2025年5月14日获批用于高cMET表达晚期NSCLC。获批ADC的毒性特征
T-DXd
在2期DESTINY-Lung01研究（NCT03505710）中，6.4mg/kg剂量的T-DXd在中位随访13.1个月（范围，0.7-29.1）时的中心确认客观缓解率（ORR）为55%（95%CI，44%-65%）。²中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月（95%CI，5.7-14.7），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95%CI，6.0-11.9），中位总生存期（OS）为17.8个月（95%CI，13.8-22.1）。
安全性数据显示，该药物的毒性特征与既往研究一致。最常见的不良反应为恶心和疲乏。46%的患者（n=91）出现3级或更高级别的与药物相关不良事件（AE），其中最常见为中性粒细胞减少（19%）。此外，经判定的与药物相关的间质性肺病（ILD）发生率为26%，其中有2例死亡。ILD的中位发病时间为141天（范围，14-462），21例患者接受了糖皮质激素治疗。
因此开展了2期DESTINY-Lung02研究（NCT04644237），评估5.4mg/kg（n=102）与6.4mg/kg（n=50）两个剂量的疗效和安全性，旨在降低毒性的同时维持疗效。³至2022年12月23日，5.4mg/kg组的中位随访时间为11.5个月（范围，1.1-20.6），6.4mg/kg组为11.8个月（范围，0.6-21.0）。结果显示，低剂量T-DXd仍具有临床意义的疗效，并表现出更优的安全性。尽管两个剂量的毒性均可接受且总体可控，Langer教授指出：“两个剂量组的缓解率相当，”他详细表示，“PFS和OS的置信区间也基本重叠。5.4mg/kg组的3级毒性、减量、中断和停药率均低于6.4mg/kg组，ILD的发生率从6.4mg/kg的28%降至5.4mg/kg的12.9%，5级毒性也更少。”
Dato-DXd
1期TROPION-PanTumor01研究（NCT03401385）在晚期或转移性NSCLC患者中评估了Dato-DXd的临床活性。⁴该研究测试了4mg/kg、6mg/kg和8mg/kg三个剂量⁵。至2020年9月4日数据截止时，所有入组患者（n=159）的独立中心评审ORR介于21%-25%。⁴
在安全性方面，Dato-DXd显示出与既往数据一致的可控毒性特征。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）包括黏膜炎、贫血、口腔炎和疲劳，其中8mg/kg组的发生率最高。ILD发生率为8%，大多见于8mg/kg组，其中有3例死亡。
“这些结果对于了解相对毒性具有指导意义，”Langer教授表示。
总体来看，6mg/kg被确定为3期注册性研究TROPION-Lung01（NCT04656652）的推荐剂量。该研究的安全性数据在2023年ESMO大会上公布，显示最常见的眼部AE是干眼（6.1%），大多数为2级及以下，其次为流泪增加（5.4%）。两组治疗中的输注反应发生率均为8%，几乎全部为≤2级，只有1例Dato-DXd组3级事件。⁵由于口腔炎或口腔粘膜炎而停药的发生率为0.7%。值得注意的是，口腔炎的出现与更好的临床结果存在相关性，提示可能存在药效学关联，Langer教授指出。
Telisotuzumab Vedotin
在2期LUMINOSITY研究（NCT03539536）中，评估了telisotuzumab vedotin在EGFR野生型和突变型、非鳞状、高c-MET蛋白表达的NSCLC中的疗效。至2023年9月28日数据截止时，EGFR野生型队列的ORR为28.6%（95%CI，21.7%-36.2%）。⁶高c-MET表达患者的ORR为34.6%（95%CI，24.2%-46.2%），而中度表达者为22.9%（95%CI，14.4%-33.4%）。
在安全性方面，EGFR野生型患者中，任意级TEAE的发生率为97.1%，其中≥3级TEAE为56.4%。TRAEs发生率为81.4%，其中27.9%为≥3级。21.5%的患者因此停药，发生1例与治疗相关死亡。最常见的任何级别TRAEs为感觉性周围神经病（30.2%）、外周水肿（16.3%）和疲乏（14.0%）。最常见的≥3级TRAE是感觉性周围神经病（7.0%）。经判定的ILD事件发生率为9.9%，其中包括9例≥3级和3例死亡。
ADC毒性管理策略
最后，Langer教授概述了ADC的常见毒性模式及相关缓解策略。“大多数Ⅰ/Ⅱ期研究已识别出在某一毒性门槛下不再推荐的剂量。我们用于化疗的常规毒性管理策略，在这里同样适用，包括暂停给药、减量和使用激素。”
骨髓抑制是最常见的毒性之一，尤其是含auristatin类载荷的ADC。这种毒性可导致停药，甚至引发发病或死亡。CD33阳性髓系前体的靶向效应和连接子的长时间循环导致的脱靶效应均可能参与。此外，也观察到血小板减少。在这类情境下，建议采取化疗样的管理策略，包括剂量调整和使用预防性生长因子。Langer教授继续指出，中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少最常见于HER2靶向ADC。他推荐使用与铂类化疗相似的标准止吐方案，包括糖皮质激素和5-HT3受体拮抗剂。
HER2靶向ADC还可能引发心脏毒性。Langer教授建议，应在基线及每3至6个月定期进行超声心动图监测，若左室射血分数（LVEF）较基线下降10%至20%，应中断治疗；若LVEF低于40%或出现症状性心衰，应永久停药。Langer教授特别强调，ILD是ADC特有毒性，需要积极管理。“这在我们以前的治疗中并不常见，虽然在免疫治疗中可能会看到ILD，但化疗中极为罕见。因此，我们的介入性肺科医生在这方面是最好的伙伴。”
对于有症状的患者，首先应进行胸部CT以评估ILD，并排除感染或疾病进展等鉴别诊断，必要时行支气管镜检查。对于无症状的1级ILD，应暂停治疗直至症状缓解，必要时可启动糖皮质激素。若为2级及以上ILD，通常建议永久停药。糖皮质激素为一线治疗方案，对于激素难治的病例，可考虑免疫抑制剂。
Langer教授指出，眼毒性也值得关注，通常为可逆性。他建议进行基线及症状驱动的眼科评估。管理措施包括每日4次以上使用无防腐剂人工泪液、避免佩戴隐形眼镜，以及在输注时采用眼部冷敷以降低毒性严重性。
“我们需要在基线就与眼科医生协作，出现症状时更应积极介入，”Langer强调。“大多数眼毒性通过减量和对症处理都能完全缓解。”
此外，ADC中常见的微管抑制剂类载荷容易引起周围神经病变，约半数患者会发生，主要表现为感觉性神经病。Langer建议，可使用加巴喷丁或度洛西汀对症缓解。若出现2-3级神经病，应暂停治疗直至缓解至1级或更低；若为4级神经病，应永久停药。其他值得注意的毒性还包括肝毒性、口腔炎和胃肠道不良反应。Langer建议，对于口腔炎应采取口腔卫生预防措施、使用温和漱口液，以及输注期间进行冰片冷敷。尽早转诊牙科医生有助于防止病情进展，并提升患者生活质量。
参考文献
1．Langer C. Detection and management of ADC toxicities in lung cancer. Presented at: 26th Annual International Lung Cancer Congress; July 25-26, 2025; Huntington Beach, CA.
2．Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2022;386(3):241-251. doi:10.1056/NEJMoa2112431
3．Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: primary results from the randomized, phase II DESTINY-Lung02 trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863. doi:10.1200/JCO.23.01361
4．Datopotamab deruxtecan and Enhertu show promising early clinical activity in patients with advanced non-small cell lung cancer. News release. AstraZeneca. January 29, 2021. Accessed July 28, 2025. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/datopotamab-deruxtecan-and-enhertu-show-promising-early-clinical-activity-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html#
5．Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase III study TROPION-Lung01. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1305-S1306. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.06
6．Camidge DR, Bar J, Horinouchi H, et al. Telisotuzumab vedotin monotherapy in patients with previously treated c-Met protein–overexpressing advanced nonsquamous EGFR-wildtype non–small cell lung cancer in the phase II LUMINOSITY trial. J Clin Oncol. 2024;42(25):3000-3011. doi:10.1200/JCO.24.00720
来源
https://www.onclive.com/view/knowledge-of-unique-adc-related-toxicities-is-critical-for-safe-effective-use-in-nsclc
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
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